La resistencia al tratamiento es uno de los mayores desafíos en oncología. Cuando un fármaco deja de funcionar, el tumor ha encontrado una ruta de escape. Hasta ahora, nuestra estrategia ha sido principalmente de bloqueo: inhibir la proteína responsable de que el tumor crezca. Pero ¿y si pudiéramos hacer algo más radical? ¿Y si, en lugar de bloquear la proteína, pudiéramos eliminarla por completo?
Eso es exactamente lo que prometen los PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras), una tecnología que está pasando del laboratorio a la clínica y que una revisión publicada en Pharmacological Research analiza en profundidad para el cáncer de mama.
De la inhibición a la eliminación
Los fármacos convencionales —inhibidores de quinasas, antiestrógenos, anticuerpos— actúan ocupando el sitio activo de una proteína para bloquear su función. Si la proteína deja de expresarse o muta, el fármaco deja de funcionar. Es un modelo de «ocupación»: mientras el fármaco esté presente, la proteína está inhibida. En cuanto desaparece, la proteína recupera su función.
Los PROTACs funcionan de manera completamente distinta. Son moléculas bivalentes con dos brazos: uno se une a la proteína diana (por ejemplo, el receptor de estrógeno, HER2 o CDK4/6), y el otro recluta una E3 ligasa, una enzima del sistema ubiquitina-proteasoma que marca proteínas para su destrucción. Al acercar ambas, consiguen que la proteína diana sea marcada y degradada de forma permanente por la maquinaria celular.
La diferencia fundamental: no se trata de inhibir, sino de eliminar físicamente la proteína. Y como los PROTACs actúan de forma catalítica —una sola molécula puede degradar múltiples copias de la proteína diana— su efecto es más potente y prolongado.
¿Qué dianas cubren los PROTACs en cáncer de mama?
La revisión cubre sistemáticamente todas las dianas terapéuticas relevantes:
- ERα (receptor de estrógeno alfa): el PROTAC más avanzado, vepdegestrant (ARV-471), ha demostrado beneficio en la mutación ESR1, una de las causas principales de resistencia a hormonoterapia.
- HER2: PROTACs dirigidos a HER2 muestran concentraciones de degradación (DC50) en rango nanomolar y superior inhibición del crecimiento tumoral frente a anticuerpos convencionales en modelos preclínicos.
- BRD4: implicado en la regulación epigenética del crecimiento tumoral, con PROTACs en desarrollo preclínico.
- PARP1, CDK4/6, EZH2: dianas consolidadas cuyo abordaje mediante degradación podría superar resistencias adquiridas a los inhibidores actuales.
El hito clínico: vepdegestrant (ARV-471) y VERITAC-2
El dato más relevante de la revisión es que vepdegestrant ha alcanzado resultados positivos en el ensayo de Fase III VERITAC-2, demostrando una mejora significativa en supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama ER+/HER2- y mutación ESR1. Se trata del primer PROTAC que completa con éxito un ensayo fase III, lo que marca un hito para toda la plataforma tecnológica.
Hasta ahora, las pacientes con mutación ESR1 (que aparece en ~30-40% de las tratadas con inhibidores de aromatasa) tenían opciones limitadas tras progresar a fulvestrant. Vepdegestrant ofrece una nueva alternativa basada en un mecanismo de acción radicalmente distinto: degradar el receptor, no solo bloquearlo.
🤔 Pero con cautela
La tecnología PROTAC no está exenta de desafíos, que la revisión detalla con honestidad:
- Biodisponibilidad oral: las moléculas bivalentes son grandes y complejas, lo que dificulta su absorción oral. Mejorar sus propiedades farmacocinéticas es una prioridad.
- Efectos off-target: al reclutar la maquinaria de degradación, existe riesgo de degradar proteínas no deseadas.
- Resistencia: las células tumorales pueden desarrollar resistencia mediante pérdida de la proteína diana o alteraciones en las vías de las E3 ligasas.
- La mayoría de los datos, salvo vepdegestrant, son preclínicos. El salto a la clínica para otras dianas está aún por confirmarse.
Más allá de los PROTACs
La revisión también apunta al futuro. Tecnologías emergentes como los LYTACs (Lysosome-Targeting Chimeras) amplían el espacio de dianas tratables al dirigirse a proteínas extracelulares y de membrana, y el desarrollo de nuevas E3 ligasas —actualmente hay más de 600 en el proteoma humano, pero solo un puñado se utilizan en PROTACs— promete expandir las posibilidades de la degradación dirigida.
Con más de 30 PROTACs actualmente en ensayos clínicos en oncología, la degradación dirigida de proteínas no es una promesa lejana: es una plataforma que ya está generando resultados.
💡 Lo que nos llevamos
Los PROTACs representan un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama resistente. De intentar bloquear las proteínas que impulsan el tumor, pasamos a eliminarlas físicamente usando la propia maquinaria celular. El éxito de vepdegestrant en Fase III con mutación ESR1 es la primera prueba de concepto clínica, y sugiere que esta tecnología podría redefinir cómo abordamos la resistencia hormonal en los próximos años.
No todo está resuelto —la farmacocinética, los efectos inespecíficos y la resistencia siguen siendo problemas abiertos—, pero la dirección es clara: si no puedes bloquear la proteína, elimínala.
Referencia: Overcoming breast cancer resistance through targeted protein degradation and next generation chimeras. Pharmacol Res. 2026. DOI: 10.1016/j.phrs.2026.108239 · PMID: 42107508
Soy Javier Pumares, oncólogo médico en el Centro Oncológico de Galicia. Escribo aquí sobre la intersección entre oncología, inteligencia artificial y práctica clínica real. Si te ha parecido útil, puedes seguirme en LinkedIn o suscribirte al blog en ppj.es.